2000年某个夜晚，艾伦·巴斯鲍姆身着正装，出现在纽约中央公园附近的皮埃尔酒店。他刚在一场科学家聚会上，为一位同行颁发神经科学奖项，台下坐着诺贝尔奖得主。他的妻子卡罗尔是癌症生物学家，两人当时都在加利福尼亚大学旧金山分校管理实验室，她也从旧金山赶来。深夜，巴斯鲍姆突然腹部剧痛。两人赶到莱诺克斯山医院急诊室，发现候诊区人满为患，几小时都无人接诊。

“我坐在候诊区，每隔一会儿就疼得喊出来，”巴斯鲍姆说。两小时后，卡罗尔去了洗手间，留下他独自等待。终于，一名男子走过来，一边和他交谈，一边轻按他的身体。“他摸我的脉搏，问：‘这儿疼吗？’”巴斯鲍姆说。那人照顾他时，“疼痛真的开始明显缓解”，他也放松下来。卡罗尔回来后，他告诉她，自己终于得到了治疗。“她说：‘艾伦，他是个病人。他对每个人都这么做。’但总算有人在照顾我了。”这让他感到疼痛减轻。

到那时，巴斯鲍姆已研究疼痛生理机制30年，描绘了将身体信号送往大脑的神经回路。他想弄清楚，这些信号如何转化为疼痛。急诊室的经历，让他多年来着迷的问题变得切身可感：恐惧、情境和预期，如何塑造身体这套最紧急的警报？安慰剂如何发挥作用？为什么一个人仅仅给予关注，就能减轻他的疼痛？

巴斯鲍姆深知疼痛问题的症结：大脑能在人有意识地感到疼痛之前，就对其施加影响。过去50年，他一直试图解开这个相互作用的过程，追踪信号如何经脊髓抵达大脑，又如何从大脑返回。

蒙德里安1930年作品《红、蓝、黄构图》

巴斯鲍姆将疼痛比作对美的体验。以蒙德里安为例，一个人看到画中的彩色线条和方块，可能觉得“我也画得出来”；另一个熟悉作品历史和意涵的人，却可能感动落泪。落在两人视网膜上的图像大致相同，体验却截然不同。巴斯鲍姆认为疼痛也是如此：不存在本身就必然令人疼痛的刺激，只有在大多数情况下会让大多数人感到疼痛的刺激。

疼痛是真正主观的体验，似乎转瞬即逝。但与所有身体感觉一样，它也源于分子和细胞之间的相互作用。如今78岁的巴斯鲍姆仍在加利福尼亚大学旧金山分校领导着美国成果最丰硕的疼痛研究团队之一。他的目标始终没变：厘清信号传递的过程，寻找治疗疼痛的方法。

巴斯鲍姆认为，治疗的起点不应放在大脑。“我更倾向于弄清信息是怎样到达大脑的，并沿途寻找那些启动整个过程的关键驱动因素，最好能在很靠外周的位置找到它们，”他说，“只要干预这些驱动因素，我们就可能彻底打断慢性疼痛。”

疼痛研究的历史可以追溯到几个世纪前。将身体与心灵分开的勒内·笛卡尔把疼痛归入物质领域。他在《论人》（Treatise of Man，1662）中画了一幅著名插图：火焰灼烧男孩的脚，热量通过一条管道般的结构，将回缩反射传向大脑。尽管粗糙，这个模型仍为现代感觉生理学奠定了部分基础。

笛卡尔《论人》（1662）中的插图。

两个世纪后，约翰内斯·缪勒进一步发展了这一模型。他认为，感觉信息通过神经到达大脑，每种感觉都沿着各自的神经系统传递。当时，疼痛与触觉、热觉、冷觉、痒觉和愉悦感，都被归入身体感觉这一大类。

到1894年，马克斯·冯·弗雷将身体感觉分成四类：机械性触觉、温觉、冷觉和痛觉，每一类由不同的神经传递。他还认为，疼痛有自己独立的系统，其信号会传往大脑中专门的疼痛中枢。

也正是在这一时期，研究者开始区分复杂的疼痛体验与“伤害性感受”，后者指的是对有害或可能造成伤害的刺激所产生的感觉反应。这一区分由查尔斯·谢灵顿爵士提出，至今仍是疼痛研究的核心原则：伤害性感受发生在身体、神经和脊髓中；疼痛则离不开大脑。

这些复杂性动摇了“疼痛只有一条通路”的旧观念。过去的想法很简单：受伤后，疼痛信号像沿着电话线一样传到大脑。“想让它消失？啪，剪断就行了，”巴斯鲍姆说。但切断神经的手术无法带来持久缓解，有患者报告说，疼痛回来时甚至比以前更严重。损伤与疼痛也并非总是一一对应。美国南北战争期间，战地外科医生发现，截肢者会在已不存在的肢体上感到剧烈的幻肢痛，而一些伤势严重的士兵却几乎不觉得疼。这些现象表明，疼痛系统远比一根连接身体和大脑的电话线复杂。

不过，感觉信息确实以电信号传递。到20世纪中叶，艾伦·霍奇金和安德鲁·赫胥黎已经阐明动作电位，也就是神经元用以通信的生物电脉冲；研究者也开始追踪感觉从身体到大脑的解剖路径。感觉神经元的胞体聚集在脊髓外侧，形成背根神经节。它们的结构很特别：一条细长的轴突——传导电信号的神经纤维——伸向身体，另一条较短的分支则进入脊髓。轴突有绝缘包裹的大型细胞，快速传递触觉信号；轴突没有这层包裹、传导较慢的小型细胞，则传递温度和疼痛相关的信号。除此以外，许多细节仍不清楚。

当时，疼痛究竟如何产生，是一个争论激烈的问题。加拿大心理学家罗纳德·梅尔扎克和英国神经科学家帕特里克·沃尔联手研究这个问题。两人后来都成了巴斯鲍姆的导师。1962年，他们在一篇论文中将争论概括为两种主流理论。

第一种是“特异性理论”：疼痛有自己的独立系统，皮肤中的疼痛感受器通过痛觉神经，把信息传给大脑中的疼痛中枢。但这个模型过于僵化，无法解释疼痛为何会随情境、预期或损伤情况发生如此大的变化。

较新的替代解释是“模式理论”。它认为疼痛并不沿着专属通路传递；我们产生什么感觉，取决于有多少神经放电、放电有多快，以及它们如何组合。轻触可能被识别为一种感觉；更强、更持久的神经活动则可能被解读为疼痛。但模式理论又过于笼统，既没有解释是什么产生了这些放电模式，也没有说明神经系统何时会把它们解读为触觉、热觉或疼痛。

梅尔扎克和沃尔认为，两种理论都不对，但也都包含部分事实。

于是，他们提出了“闸门控制理论”。这一理论挑战了一个旧假设：疼痛会像消息一样，沿着固定通路从受伤组织传到大脑。“闸门控制理论的关键，就是摆脱通路或电话线系统的看法，”巴斯鲍姆说。按照这一理论，感觉信号在前往大脑的途中，会先在脊髓中相互作用并接受处理，而非只是从身体转递给大脑。脊髓不只是一条电缆，它还能像闸门一样，让一些信号通过，同时削弱另一些信号。

巴斯鲍姆举例说明：“手被烫到了，你会做什么？甩甩手，或者揉一揉——给它更多刺激。为什么？这听起来很奇怪。”但揉搓会激活传递触觉和振动觉、而非痛觉的大型神经纤维。在脊髓中，这些信号可以抑制传入的疼痛相关信号，相当于关上了那道比喻中的闸门。

闸门控制理论还更进一步：它允许信号从大脑返回脊髓。“这被称为‘中枢控制触发机制’，”巴斯鲍姆说，“意思是大脑也能调节这道闸门。”

这一想法反映了两位理论提出者不同寻常的合作。沃尔研究脊髓环路；心理学家梅尔扎克则关注幻肢痛、安慰剂，以及情境改变疼痛的方式。“梅尔扎克关注的是大脑，”巴斯鲍姆说。两人共同主张，大脑在疼痛形成的最初阶段就发挥着主动作用：它不只是接收身体的消息，还会评估状况、调节信号。

1965年，梅尔扎克和沃尔发表了题为《疼痛机制：一种新理论》的论文。这给生理学带来了重大转变，至今仍是疼痛研究史上最具影响力的论文之一。仅仅两年后，1967年，巴斯鲍姆加入了梅尔扎克的实验室，偶然开启了自己的疼痛研究生涯。

在加拿大麦吉尔大学读完本科三年级时，巴斯鲍姆并没有特别想研究疼痛。他和周围的人一样，申请了1967年蒙特利尔世界博览会澳大利亚馆的暑期接待工作。“全世界的人都会来，”他说，“我特别想得到那份工作。”但等了几周后，他急需一份暑期工作，便放弃了这个念头，转而申请给梅尔扎克当实验室技术员。他此前选修过这位心理学教授开设的“动机”课程，并顺利拿到、接受了职位。“可没过多久，世博会的工作也录取了我。我父亲说：‘你不能去了。真遗憾。’于是我就进了疼痛研究实验室。”那个夏天，他没有和来自各国的游客聊天，而是在训练大鼠。

与此同时，北卡罗来纳大学的神经科学家埃德·珀尔正在研究疼痛相关信号如何起源于身体。他记录的是单个感觉神经元的活动，而非整束神经的活动，并找到了一些只对有害或可能造成伤害的刺激作出反应的细胞。他称之为“伤害感受器”，呼应谢灵顿对有害刺激的感觉检测与疼痛体验所作的区分。珀尔后来还发现，脊髓中接收伤害感受器输入的神经元，也专门参与疼痛信息的处理。事实证明，特异性理论并非全错。

那时，巴斯鲍姆正在宾夕法尼亚大学继续学业，进入美国最早一批神经科学研究生项目之一。他的博士论文研究了当时仍被称为“疼痛通路”的问题。按照主流观点，疼痛沿着一条神经束——脊髓丘脑束——传向大脑。但这条简单的路径既不符合已有证据，也不符合梅尔扎克和沃尔的新理论。有些人即便接受了切断脊髓通路的手术，仍会感到疼痛；另一些人的疼痛一度减轻，之后又重新出现。“等一下，”巴斯鲍姆记得自己当时想，“这是怎么回事？”由单一神经束把疼痛传向大脑的想法，开始站不住脚了。

为了检验这一想法，巴斯鲍姆设计了一项大鼠实验。操作必须极其精确：他需要在脊髓中造成微小且可控的损伤，破坏假定的疼痛通路，同时保留动物运动和作出反应的能力。

他先训练大鼠，让它们遇到疼痛刺激时转头，随后才进行精细的切断操作。当时的理论认为，疼痛沿脊髓两侧各一条长长的脊髓丘脑束向上传递。于是，巴斯鲍姆先在一个位置切断一侧通路，再在另一个高度切断另一侧相应的通路。如果这两条长神经束是通往大脑的唯一路径，信号就应被阻断，动物也就不会体验到疼痛。

但巴斯鲍姆怀疑，系统中还有别的路线。手术后的大鼠醒来，遇到疼痛刺激时仍然转头。疼痛信号找到了另一条路。“这让我知道，疼痛的产生远比一条单线通路复杂，”他说。

到1972年，巴斯鲍姆前往英国伦敦大学学院，与这对著名搭档中的另一位——帕特·沃尔——共事。他已经证明，疼痛并非只沿一条路径向上传递。在沃尔的实验室，他开始反过来问：大脑能否在疼痛充分形成之前，把信号沿脊髓向下送回去，从而控制疼痛？

这个问题对治疗意义重大。人们使用阿片类药物缓解剧痛已有数千年，但在20世纪70年代初，还没人知道它们如何起作用。如今研究者知道，大脑会产生自身的内源性阿片类物质，这些分子能作用于遍布神经系统的阿片受体。但在当时，巴斯鲍姆说，“我们只知道吗啡能止痛，却没人知道为什么”。

1971年，加利福尼亚大学洛杉矶分校约翰·利贝斯金德领导的团队提供了一条线索。他们正在检验，电刺激特定脑区能否改变啮齿动物的疼痛反应。刺激中脑某个区域后，效果十分明显：清醒动物出现强烈的镇痛反应，足以与大剂量吗啡媲美。利贝斯金德提出，中脑细胞可能在向脊髓发送某种削弱疼痛的信号。

巴斯鲍姆开始寻找大脑的镇痛信号沿脊髓下行的路径。他先刺激中脑，产生镇痛效果；随后在大鼠脊髓中制造微小损伤，逐一切断可能的通路，再次刺激中脑。如果某条通路被切断后，镇痛效果消失，那么它很可能就是传递信号的路径。

一条通路脱颖而出：背外侧索，一束沿脊髓外缘延伸的神经纤维。巴斯鲍姆在脊髓中段精确损伤了背外侧索。损伤的位置使来自大脑的下行信号仍能抵达前爪，却无法越过损伤处到达后爪。

损伤后，动物依然会感到疼痛，但这并非实验要检验的事。真正要检验的是，刺激中脑是否仍能减轻疼痛。巴斯鲍姆刺激中脑时，动物位于损伤处上方的前爪仍出现镇痛反应，下方的后爪却没有。这表明，大脑发出的镇痛信号是通过背外侧索沿脊髓向下传递的。

巴斯鲍姆找到了路径。差不多同一时期，其他研究者正在揭示能够启动这条路径的化学机制。1973年，坎迪斯·珀特和所罗门·斯奈德在大脑中发现阿片受体。这引出了一个显而易见的问题：这些受体不可能是为了响应外来的药物吗啡而演化出来的。它们之所以能在自然界演化，必定是因为大脑会制造自身的阿片样分子。不久后，约翰·休斯和汉斯·科斯特利茨发现了脑啡肽，一类由大脑产生、能够激活这些受体的分子。随后，利贝斯金德的团队证明，阻断阿片类物质作用的药物纳洛酮，也会阻断中脑刺激产生的镇痛效果。

这些发现终于拼在了一起：大脑制造自身的阿片类物质，这些分子在中脑发挥作用；中脑发出的信号再通过背外侧索沿脊髓下行，在传入的疼痛相关信号抵达大脑之前将其削弱。

离开伦敦后，巴斯鲍姆来到加利福尼亚大学旧金山分校，在另一位疼痛研究的重要人物霍华德·菲尔兹手下做博士后。巴斯鲍姆的妻子卡罗尔曾在伦敦找到工作，但两人约定：离开英国后，下一个目的地由她来选。她在旧金山分校得到了一个极好的机会，他们便去了那里。巴斯鲍姆当时对加利福尼亚几乎一无所知。“我还以为金门大桥连接着旧金山和洛杉矶，”他开玩笑说。不过，沃尔向菲尔兹推荐了巴斯鲍姆，并向他保证：“我觉得他能做好。”

巴斯鲍姆给我看了一张旧照片。年轻的他被一名身形健壮、很会表演的男子打趣地搂住脖子。那人对着镜头做鬼脸：戴着时髦的意大利眼镜和粗金婚戒，配着金表、金表链，外套上还有金色纽扣；他俯身亲吻艾伦的额头。这人是约翰·博尼卡。他是华盛顿州的一名军医，幼时从西西里岛移民美国，曾以“蒙面奇侠”和“约翰尼·布尔·沃克”为艺名当职业摔跤手，靠此完成医学院学业。如今，他被公认为慢性疼痛治疗之父。

博尼卡明白，慢性疼痛不仅是神经系统的问题，也是一场治疗上的危机。他治疗过伤口愈合后仍长期疼痛的第二次世界大战退伍军人；他自己也因摔跤受伤，饱受慢性疼痛之苦。

在华盛顿大学，他开创性地提出，慢性疼痛需要由不同领域的医护人员共同治疗。博尼卡与一名护士、一名神经外科医生建立了世界上第一家多学科疼痛诊所。患者入院后会住上三周或更久，接受医生、护士、治疗师和心理学家的照护。医疗团队的成员，包括研究人员，还会定期开会讨论病例。博尼卡的治疗模式有效，却昂贵且需要投入大量照护资源。“保险公司绝不会答应，”巴斯鲍姆说。博尼卡模式的疼痛诊所一度在世界各地兴起，但在美国，缺乏保险支付最终使这些诊所关闭。几十年后的今天，运营最成功的疼痛诊所仍采用多学科模式，延续着博尼卡的理念。

博尼卡和同事还帮助建立了让疼痛研究成为独立领域的机构：首个疼痛医学培训项目，以及后来成立的国际疼痛研究协会。

在该协会1975年于意大利佛罗伦萨举行的会议上，巴斯鲍姆报告了自己不久前与沃尔在伦敦完成的研究：通过精细的脊髓损伤实验，证明背外侧索传递下行的疼痛控制信号。那时，他已经前往旧金山，在菲尔兹手下进行第二段博士后研究，但仍是一名初出茅庐的科学家。这场报告令他紧张，好在顺利讲完了。

巴斯鲍姆提出“大脑可以削弱传入的疼痛相关信号”，这一结论完全依赖脊髓损伤操作的精确性。就在这时，一名叫阿瑟·陶布的资深研究者从听众席站起来质疑他。据巴斯鲍姆回忆，陶布说：“我不信。没人能造成那样的损伤，还不把动物弄出别的问题。”他的意思是，没人能切得足够干净，因此巴斯鲍姆的结论站不住脚。巴斯鲍姆大受打击。“我只是个博士后，阿瑟·陶布这样的大人物，基本上是在说我满口胡话。”

巴斯鲍姆带着动摇的信心，准备返回加利福尼亚菲尔兹的实验室。临行前，美国国立卫生研究院一位颇有影响力的疼痛研究者罗恩·杜布纳找到他。杜布纳听到了刚才的交锋。“艾伦，你回旧金山时，何不到NIH来，给我们讲讲这项研究？”他说。这份邀请帮巴斯鲍姆恢复了一些信心。

但巴斯鲍姆在NIH讲完后，杜布纳又提出一个请求：有几只大鼠即将接受手术，他能否示范如何造成那种脊髓损伤？

巴斯鲍姆答应了。他像过去做过许多次那样完成操作。大鼠醒来后，仍能正常四处走动。这时，杜布纳才说出了这场示范的真正目的。“我的天，你真的能做到！”他说。“那是一场测试，”巴斯鲍姆说，“他不知道该相信陶布还是相信我。”

杜布纳真正检验的，是巴斯鲍姆是否有能力可靠地判断自己的实验结果。到了旧金山分校菲尔兹的实验室，他又一次赢得了这种信任，而起因竟是一次技术失误。

菲尔兹正在绘制疼痛相关信号向上传递的路线，即信号离开脊髓后如何进入大脑。为了追踪这些路线，他和巴斯鲍姆使用了放射性示踪剂：神经细胞会沿自身纤维运输这种示踪物。把它注射到一个位置，就能显示相连的神经纤维通向哪里。

他们原本打算把示踪剂注入脑干某一区域，再沿通路向上追踪至丘脑。丘脑位于大脑深处，充当感觉信息的中继站。但巴斯鲍姆犯了一个小小的技术错误：针尖的斜面朝错了方向，示踪剂因此扩散到邻近的中线区域。

这个失误标出了他们本来无意研究的一条通路。示踪剂显示的不只是向上通往丘脑的路线，还揭示了向下返回脊髓的纤维。巴斯鲍姆和菲尔兹循着这些纤维追踪，发现它们终止于脊髓背角的外层。来自身体的疼痛相关信号正是在脊髓的这一部分得到初步处理。

这一发现的含义十分引人注目：脑干中的细胞似乎会直接向脊髓中参与疼痛处理的区域发送信号。这为巴斯鲍姆从伦敦时期就开始追踪的下行疼痛控制系统，提供了解剖学证据。起初，一些研究者认为这只是实验造成的假象；但随着时间推移，证据经受住了检验。

不久后，加利福尼亚大学洛杉矶分校的利贝斯金德请巴斯鲍姆代替自己，在科罗拉多州基斯通的冬季脑研究会议上发言。巴斯鲍姆去了。报告后的第二天早上，他像参加这场会议的人常做的那样，站在滑雪缆车前排队。一位陌生男士与他攀谈